病例介紹
基本情況：男，63 歲。
主訴：銀屑病皮損進(jìn)行性加重。
現(xiàn)病史：14 年前因局部紅斑、脫屑，外院診斷為「銀屑病」，6 年前皮疹逐漸發(fā)展至軀干、面部、頭皮；2018 年 1 月全身皮疹加重；半年前診斷為「虹膜睫狀體炎」；DLQI：21 分。既往治療：復(fù)松霜等外用藥膏涂抹，光療（大功率 UVA1、全身 NB-UVB），阿維 A+MTX；激素（虹膜睫狀體炎）3# qd*2d；維持用藥：益賽普 +MTX2# qw。
既往史：無(wú)生物制劑過(guò)敏史。
查體：神清，精神可，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，雙肺呼吸音清，心律齊。腹部查體未見(jiàn)明顯異常，脊柱正常。
實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)均未見(jiàn)明顯異常；乙肝、HIV、結(jié)核篩查均未見(jiàn)明顯異常；ANA(-)、ENA(-), HLA-B27(-)。心電圖、肺部 CT 等未見(jiàn)明顯異常。
皮膚科檢查：軀干、四肢見(jiàn)多枚斑紅色丘疹、斑片，表面少許鱗屑，Auspitz 征陽(yáng)性。雙脛前、背部部分皮疹融合成大片狀，略呈紅皮病傾向，未見(jiàn)關(guān)節(jié)腫大、畸形。
?患病體表面積（BSA）：45%
?銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù) -PASI 評(píng)分：27.6
?臨床醫(yī)生整體評(píng)估（PGA）：3
診斷：重度斑塊狀銀屑病伴虹膜睫狀體炎。
治療與療效：予丹參、維 C 靜滴，確舒霜及確炎舒松霜軟膏外用。出院繼續(xù)用藥：塞來(lái)昔布膠囊，需要時(shí) 1 片；外用確舒霜，每天一次；外用糠酸莫米松乳膏，每天一次，外用。
予司庫(kù)奇尤單抗 150 mg，0，1，2，3，4 周各皮下注射一次，之后每月一次，治療 5 次后 PASI 評(píng)分 1.8、PGA 評(píng)分 1、BSA 2%，皮膚狀況顯著改善（表 1，圖 1）。
表 1 治療前后患者銀屑病嚴(yán)重程度變化
圖 1 治療前后患者皮損變化情況
隨訪(fǎng)情況：皮損情況持續(xù)改善；虹睫炎穩(wěn)定，無(wú)復(fù)發(fā)。
2、病例討論
本文病例中，患者伴發(fā)的虹膜睫狀體炎是葡萄膜炎的一種。葡萄膜炎是一類(lèi)臨床常見(jiàn)的眼病，其種類(lèi)繁多，診斷和治療十分棘手，易反復(fù)發(fā)作，最終導(dǎo)致不可逆性盲目，給患者及其家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān) [4]。銀屑病患者發(fā)生眼部病變相當(dāng)普遍，其癥狀和體征細(xì)微，易被忽視，通常發(fā)生于銀屑病的活動(dòng)期或與重癥銀屑病并發(fā)。銀屑病伴發(fā)的葡萄膜炎多為前葡萄膜炎，少部分表現(xiàn)為后葡萄膜炎和全葡萄膜炎，可為急性炎性反應(yīng)，也可為慢性炎性反應(yīng) [6]。銀屑病伴發(fā)葡萄膜炎患者前房積膿的發(fā)生率較其他類(lèi)型葡萄膜炎高；最常伴發(fā)葡萄膜炎的銀屑病多為尋常型銀屑病和關(guān)節(jié)病性銀屑病 [15]。國(guó)內(nèi)曾報(bào)道 5 例伴發(fā)睫狀體炎的銀屑?。t皮病性 2 例，關(guān)節(jié)病性 2 例，尋常性 1 例），其中 1 例除伴發(fā)葡萄膜炎以外，還伴發(fā)青光眼及白內(nèi)障。多數(shù)患者葡萄膜炎出現(xiàn)于銀屑病發(fā)病數(shù)年之后，起病隱匿，進(jìn)行性加重，往往雙眼受累，嚴(yán)重影響視力，甚至失明 [1]。
研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者葡萄膜炎風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。2020 年一項(xiàng)最新的 meta 分析共納入 7 項(xiàng)研究，其中兩項(xiàng)研究比較了銀屑病患者和非銀屑病患者葡萄膜炎發(fā)病率，5 項(xiàng)研究比較了其葡萄膜炎患病率。對(duì)于葡萄膜炎發(fā)病率，共分析近 600 萬(wàn)例患者（222,083 例銀屑病患者，5,643,718 例無(wú)銀屑病患者）；對(duì)于葡萄膜炎患病率，共分析 134 萬(wàn)例患者（37,891 名銀屑病患者和 1,305,545 名非銀屑病患者）。銀屑病患者葡萄膜炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非銀屑病患者，合并風(fēng)險(xiǎn)比為 1.23 （95%CI:1.05-1.45，I2=55%）；銀屑病患者患葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)也明顯較高，合并風(fēng)險(xiǎn)比為1.97（95%CI:1.68-2.31，I2=0%）[7]。
銀屑病患者葡萄膜炎的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能有兩方面的原因。一方面銀屑病是一種全身炎癥性疾病，其炎癥負(fù)擔(dān)可能會(huì)誘導(dǎo)眼部炎癥性疾病的發(fā)生。研究者發(fā)現(xiàn)，在葡萄膜炎患者的房水中，很多銀屑病的致病因子，包括 TNF-抑制劑、IL-2、IL-6、IL-17 等濃度升高 [10,12]。另一方面，銀屑病以及葡萄膜炎有著相同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)和致病機(jī)制，會(huì)同時(shí)介導(dǎo)皮膚和眼部的自身免疫性疾病。如前葡萄膜炎和銀屑病的發(fā)病均與 HLA-B27 基因相關(guān) [13,14]；該基因同時(shí)介導(dǎo)了強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病 [8]。
葡萄膜炎與銀屑病存在共同的病理機(jī)制。葡萄膜炎是一組以眼內(nèi)炎癥為特征的疾病，其中一些是由自身炎癥或自身免疫反應(yīng)引起的，如 VKH 綜合征、Behçet 病、與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的葡萄膜炎、眼結(jié)節(jié)病、交感性眼炎和鳥(niǎo)彈槍樣脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變。雖然這些葡萄膜炎有不同的臨床形式，但遺傳和生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)表明它們有共同的分子基礎(chǔ)，即白細(xì)胞介素（IL）-23/IL-17 通路的激活。多種因素，包括遺傳易感性、細(xì)胞因子失衡、感染和腸道改變均可以觸發(fā)這一途徑的異常反應(yīng) [16]。此外，對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型的研究發(fā)現(xiàn)部分 Treg 細(xì)胞群也參與了眼免疫微環(huán)境的形成及穩(wěn)定，其數(shù)量和功能降低不能有效抑制 IL?23/IL?17 通路，是導(dǎo)致 Th17 細(xì)胞持續(xù)激活并引起葡萄膜炎發(fā)生的重要機(jī)制 [4]。IL-23/IL-17 通路活性的增強(qiáng)與 Th17 細(xì)胞的增殖和致病性轉(zhuǎn)變相關(guān)。動(dòng)物模型研究也表明致病性 Th17 細(xì)胞的發(fā)育是導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜炎的原因。進(jìn)一步的研究表明視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞可能是 IL-17 的靶點(diǎn)。IL-17 觸發(fā)下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致 RPE 細(xì)胞功能障礙，從而影響視網(wǎng)膜屏障功能，促進(jìn)眼內(nèi)炎癥 [16]。
銀屑病患者應(yīng)定期篩查眼部疾病，生物制劑可在控制皮損的基礎(chǔ)上控制葡萄膜炎。銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與自身免疫功能失調(diào)有關(guān)，而葡萄膜炎常伴發(fā)于眾多自身免疫性疾病，當(dāng)銀屑病和葡萄膜炎同時(shí)發(fā)生時(shí)，需引起臨床醫(yī)生的高度重視?！?019 年 AAD-NPF 銀屑病共病管理和治療聯(lián)合指南》中指出，皮膚科醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到銀屑病患者葡萄膜炎發(fā)病率的增加，當(dāng)出現(xiàn)可疑的眼部癥狀，例如眼睛發(fā)紅（伴有或不伴有疼痛）、視力模糊和光敏性增加，應(yīng)由眼科醫(yī)生進(jìn)一步調(diào)查 [9]。同時(shí)也建議專(zhuān)科或全科的診療中，建立眼部銀屑病或眼部并發(fā)癥的篩查標(biāo)準(zhǔn)，定期監(jiān)測(cè)銀屑病患者眼部病變，尤其是對(duì)嚴(yán)重的銀屑病患者每年或每?jī)赡赀M(jìn)行眼科常規(guī)檢查和護(hù)理，避免錯(cuò)失眼部疾病的最佳治療時(shí)機(jī)，減少失明等嚴(yán)重后果。
《我國(guó)急性前葡萄膜炎臨床診療專(zhuān)家共識(shí)（2016 年）》指出對(duì)于單純的急性前葡萄膜炎不需全身使用免疫抑制劑，但對(duì)伴發(fā)的全身疾病，可在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師的指導(dǎo)下使用。根據(jù)患者伴發(fā)的全身性疾病，也可建議至相關(guān)科室診治 [6]。免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨喋呤及糖皮質(zhì)激素是治療葡萄膜炎的常用藥物。除了傳統(tǒng)的免疫抑制劑治療葡萄膜炎之外，一些新的免疫抑制劑和生物制劑也顯示了一定的療效，如腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）- 抑制劑、白細(xì)胞介素抑制劑等。據(jù)多篇文獻(xiàn)報(bào)道，在治療期間葡萄膜炎多能得到較好控制，但停藥后仍有不少患者復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期效果尚難以肯定。主要副作用有注射部位紅腫、潰瘍、繼發(fā)性感染、骨髓抑制、肺栓塞、心肌梗死、充血性心力衰竭、胃腸道反應(yīng)、輸液反應(yīng)等 [2]。此外，有關(guān)于銀屑病和其它免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者在使用 TNF-α 抑制劑后出現(xiàn)葡萄膜炎的病例報(bào)道。因此，使用 TNF-α 抑制劑也可能是銀屑病患者葡萄膜炎患病率 / 發(fā)病率增加的原因之一 [7]。
司庫(kù)奇尤單抗是全人源性抗 IL-17A 單克隆抗體。國(guó)內(nèi) III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)司庫(kù)奇尤單抗在中國(guó)銀屑病患者中療效顯著。一項(xiàng)納入 16 例非感染性葡萄膜炎患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，司庫(kù)奇尤單抗治療 8 周后，大部分好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為炎癥下調(diào)、糖皮質(zhì)激素使用量減少；治療組感染等不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組無(wú)顯著差異，表現(xiàn)出良好的安全性 [11]。在本病例中，司庫(kù)奇尤單抗在顯著改善患者皮損的情況下，對(duì)虹膜睫狀體炎也實(shí)現(xiàn)很好的控制。
