硬皮病是一種什么樣的疾??？

硬皮病是一種什么樣的疾??？

硬皮病，在18世紀(jì)中期首次被描述，由于其最顯而易見的特點(diǎn)就是皮膚硬化，所以早期即命名為“硬皮病”。它是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維增生硬化為特征的結(jié)締組織疾病，可影響心、肺、腎和消化道等多個(gè)內(nèi)臟器官，并常伴有免疫異常及微血管病變。目前，硬皮病的病因尚不明確，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，根據(jù)皮膚增厚的程度和病變侵犯的范圍分為局灶性硬皮病和系統(tǒng)性硬皮病。其中，系統(tǒng)性硬皮病也稱為系統(tǒng)性硬化癥（SSc），因其病變累及范圍廣泛、預(yù)后差，是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，2018年5月SSc正式納入我國(guó)罕見病目錄[2]。本文主要闡述SSc。


系統(tǒng)性硬化癥（SSc）

SSc是一種病因不明的自身免疫性疾病，臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，不僅侵犯皮膚、關(guān)節(jié)肌肉，還可影響內(nèi)臟（心、肺、腎和消化道等器官）的全身性疾病。SSc的發(fā)病率為0.01%-0.03%，女性患者多見（女：男為4:1-6:1），平均發(fā)病年齡在35-50歲。迄今為止，SSc的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，被認(rèn)為與遺傳易感性、環(huán)境、感染、藥物、女性激素以及免疫異常等因素有關(guān)。


臨床分型：

臨床表現(xiàn)

01、雷諾現(xiàn)象（RP）

雷諾現(xiàn)象是SSc最常見的首發(fā)臨床癥狀，約95%患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)表現(xiàn)。當(dāng)人體遭遇寒冷或情緒激動(dòng)、緊張等負(fù)面刺激時(shí)，四肢末端（如手指、腳趾等）出現(xiàn)發(fā)作性蒼白、發(fā)紺和潮紅三相反應(yīng)，并伴有疼痛、麻木，持續(xù)數(shù)分鐘或幾小時(shí)，保暖后可好轉(zhuǎn)。其本質(zhì)是因?yàn)橹福ㄖ海┬?dòng)脈和微血管的痙攣和缺血。雷諾現(xiàn)象多見于年齡在20歲以后的女性，好發(fā)于冬季，多發(fā)于手指遠(yuǎn)端。


02、皮膚病變

皮膚病變是SSc最突出的臨床表現(xiàn)，也是診斷SSc的主要依據(jù)[3]。典型的皮膚病變一般經(jīng)過三個(gè)時(shí)期：

① 腫脹期：皮膚呈非可凹陷性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺 ，患者常常覺得手脹如“香腸”一樣，活動(dòng)不靈活，逐漸波及前臂。

② 硬化期：皮膚逐漸變厚、發(fā)硬，呈蠟樣光澤，緊貼于皮下組織，不易被捏起，且不能握緊拳頭。面部皮膚受損時(shí)，可造成正常面紋消失，使面容刻板，鼻尖變小似鷹嘴，鼻翼萎縮變軟，嘴唇變薄、內(nèi)收，口周有皺褶伴有張口困難，稱“面具臉”，為SSc特征性表現(xiàn)之一。

③ 萎縮期：經(jīng)5～10年后進(jìn)入萎縮期，皮膚變得光滑細(xì)薄，緊貼于皮下骨面，呈“皮包骨樣”，硬化部位常有色素沉著，間以脫色白斑，部分患者可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張及皮下組織鈣化。


03、消化系統(tǒng)表現(xiàn)

消化道受累是僅次于皮膚病變和雷諾現(xiàn)象的SSc的第三大主要表現(xiàn)[3]。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最為常見。食管下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感、反酸，長(zhǎng)期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下段狹窄等并發(fā)癥。吞鋇透視可見食管蠕動(dòng)減弱、消失，以至整個(gè)食管擴(kuò)張或僵硬?；颊哌€可出現(xiàn)口裂縮小、黏膜干燥、牙周疾病引起咀嚼困難、牙齒脫落和營(yíng)養(yǎng)不良。約75% 的SSc患者可出現(xiàn)胃部受累，表現(xiàn)為胃部擴(kuò)張、松弛，張力減低，排空延遲，出現(xiàn)飽腹感。十二指腸和空腸受累，比較少見但病情略重。


04、肺部表現(xiàn)

肺部受累是SSc最常見和最重要的內(nèi)臟器官表現(xiàn)之一，也是致死的重要原因之一。但早期多數(shù)沒有癥狀，最早出現(xiàn)的癥狀為活動(dòng)后氣短。2/3以上的SSc患者有肺部受累，漸進(jìn)性勞力性呼吸困難、活動(dòng)耐受量受限和干咳是典型的臨床表現(xiàn)。其中，間質(zhì)性肺病和肺動(dòng)脈高壓是最常見的肺部并發(fā)癥。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)約33％的SSc患者有肺動(dòng)脈高壓。早期篩查、早期治療可顯著降低其死亡率，間質(zhì)性肺病的診斷主要依據(jù)高分辨肺部CT，肺動(dòng)脈高壓的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管檢查術(shù)。


05、腎臟表現(xiàn)

腎臟損害見于15％～20％患者，是SSc的主要死亡原因之一，腎臟受累提示預(yù)后不佳，故應(yīng)早期重視。硬皮病腎危象是最為嚴(yán)重的腎臟損害，臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭，如果不及時(shí)處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。


06、心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

病理檢查80％患者有片狀心肌纖維化，臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫[4]。心肌、心肌血管和心包均可受累，心肌病的表現(xiàn)有頑固性充血性心力衰竭，各種房性與室性心律不齊。


07、關(guān)節(jié)和肌肉表現(xiàn)

SSc早期可有肌痛、肌無力等非特異性癥狀，晚期可出現(xiàn)肌肉萎縮。多關(guān)節(jié)痛常為SSc早期癥狀，也可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)炎，約29％可有侵蝕性關(guān)節(jié)病[4]。通過藥物或定期鍛煉可一定程度緩解肌肉骨骼疼痛并改善其功能。


08、其他

SSc的顱神經(jīng)病變通常表現(xiàn)為三叉神經(jīng)痛、面神經(jīng)麻痹和舌咽神經(jīng)痛等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累在SSc中較少見；SSc與膽汁性肝硬化及自身免疫性肝炎相關(guān)；約20%-40%SSc患者有甲狀腺功能減退[4]。



治療

雖然SSc的發(fā)病率不是很高，但如果在早期得不到積極診治，會(huì)出現(xiàn)皮膚的廣泛硬化和內(nèi)臟器官硬化導(dǎo)致功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。目前，SSc尚無特效治療，原則在于早診斷、早治療，臨床治療以“改善病情”為主，以減少并發(fā)癥、延長(zhǎng)患者生存期為目的。治療措施主要包括一般治療、藥物治療和其他治療等。


一、一般治療

保暖是針對(duì)雷諾現(xiàn)象的重要措施。注重對(duì)患者病情的教育，勸患者戒煙，避免情緒激動(dòng)，積極進(jìn)行皮膚護(hù)理，給予患者積極的心理支持與鼓勵(lì)。


二、藥物治療

1. 抗炎及免疫調(diào)節(jié)治療

糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素可減輕SSc早期或急性期皮膚腫脹，不能阻止纖維化。糖皮質(zhì)激素通常對(duì)炎性肌病、心包積液、腎炎、間質(zhì)性肺病的炎癥期有效。對(duì)晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)腎血管閉塞性改變，可能誘發(fā)硬皮病腎臟危象，因此有蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥的患者，應(yīng)避免大量使用。

免疫抑制劑
SSc病程中存在明確的細(xì)胞免疫和體液免疫異常，因此使用免疫抑制劑治療是合理的選擇。目前常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等，但目前臨床常用的免疫抑制劑毒副作用較大。艾拉莫德是第一個(gè)由我國(guó)完全擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗風(fēng)濕新藥，也是一種新型的小分子免疫抑制劑，對(duì)機(jī)體的毒副作用小，具有調(diào)節(jié)/抑制免疫反應(yīng)作用。研究證實(shí)[7]，艾拉莫德可以顯著抑制參與纖維化的重要轉(zhuǎn)錄因子EGR1，從而導(dǎo)致促纖維化細(xì)胞因子TGFβ的表達(dá)量減少及下游信號(hào)減弱，抑制纖維化進(jìn)程。因此，艾拉莫德有望成為治療SSc的安全有效藥物。


2. 血管擴(kuò)張劑

血管病變是SSc發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，因此應(yīng)用血管擴(kuò)張劑以擴(kuò)張血管，增加外周血循環(huán)量，減少缺血缺氧所致的局部缺血，在緩解雷諾現(xiàn)象，改善末梢血液循環(huán)，治療肺動(dòng)脈高壓、心功能衰竭、腎危象等方面都有肯定的療效，在一定程度上可延緩病情的發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量。常見的血管擴(kuò)張劑包括：鈣通道阻滯劑、前列環(huán)素類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、5-磷酸二酯酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑等。


三、其他治療法

此外，自體造血干細(xì)胞移植可能是一種有前景的治療SSc的方法；對(duì)于嚴(yán)重肺間質(zhì)纖維化、嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓等肺部受累嚴(yán)重的SSc患者，肺移植可能是一種最終的選擇方案[6]。

結(jié)語

系統(tǒng)性硬化癥，作為一種罕見病，發(fā)病率低，但它是一種棘手的疾病，幾乎所有患者最終均有內(nèi)臟受累。迄今為止，現(xiàn)有的治療手段遠(yuǎn)未能滿足臨床治療的需要，SSc治療效果差，預(yù)后差，嚴(yán)重者可危及生命。因此，早期診斷和治療是目前改善SSc預(yù)后的行之有效的方法，患者一旦出現(xiàn)可疑SSc癥狀，及早于風(fēng)濕科就診，規(guī)律治療，以更好地改善生活質(zhì)量和預(yù)后。